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重点讨论子宫内膜癌治疗相关问题
[ 2009-10-8 17:17:00 | By: wangjianliu ]
 
 
 
一.讨论的必要性?
 
  子宫内膜癌子宫切除的范围,好像这个问题很少有人来讨论,为什么?因为我们教科书、还有中华医学会妇科肿瘤的诊治指南里面都说的很清楚,子宫内膜癌子宫切多大还要讨论吗?我们要讨论。第二个是淋巴结是不是要切除,既然是子宫内膜癌,我们要做一个分期的手术,淋巴结当然要切除,为什么还要讨论呢?不见得都要切,切了不见得就有好处。第三个子宫内膜癌的分期手术一定要做腹腔冲洗液阳性,就是ⅢA期,那么ⅢA期的病例我们怎么办?是不是和其他两种情况,附件受侵或者是子宫浆膜层受侵的ⅢA期处理一样?第四个问题手术后辅助放疗、化疗,我们手术做完了,病理报告拿到手中了,看到一个FIGO分期的结果,那么这个病人要不要辅助放疗、要不要辅助化疗,或者是什么都不用就随访呢?第五个问题就是子宫内膜癌是一个激素相关性肿瘤,那么我们能不能用内分泌相关治疗,就抗雌激素治疗,抗雌激素治疗效果如何、怎么样治。最后就是说年轻的子宫内膜癌我们能不能够考虑保留子宫或者是保留卵巢。


二. 子宫内膜癌子宫切除的范围,子宫内膜癌的标准手术方式是什么?


  子宫是做全子宫切除?做筋膜外?做次广泛?还是做广泛?按照我们过去教科书的规定,子宫内膜癌做子宫筋膜外子宫切除,≤中华医学会妇科肿瘤分会的诊治指南≥做筋膜外的子宫切除,如果是子宫内膜癌Ⅱ期,就做广泛子宫外切除,这是我们国内多年来研究的标准。
  Ⅰ期的子宫内膜癌:美国国立卫生癌症研究院(NCI)的诊治指南:Ⅰ期子宫内膜癌可以做一个全子宫双附件选择性的盆腔淋巴结切除和腹主动脉旁淋巴结切除,子宫切除的范围是全子宫。≤Novark妇科肿瘤学≥第十三版也是全子宫双附件,它是一个基本的手术方式,中华医学会妇科肿瘤分会2006年底的标准是筋膜外全子宫切除+双附件+盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除,从子宫切除范围来讲,美国的标准是全子宫,国际上公认的妇科肿瘤医学会也是全子宫,而我们中华医学会定的是筋膜外,所以有一些不同。
  Ⅱ期子宫内膜癌:NCI对Ⅱ期子宫内膜癌处理意见两种情况,一种是如果肿瘤侵犯到宫颈管的粘膜层,即ⅡA期的治疗手术的范围和Ⅰ期一样,没有必要扩大;如果是侵犯到宫颈管的间质的话,即IIB期,有两种治疗方案:第一个是全子宫双附件切除+淋巴结的活检,然后辅助术后放疗;第二个方案是和我们国内一样,是作为一个广泛的子宫切除+淋巴结的切除。
  Novak妇科肿瘤学(第十三版),对II期子宫内膜癌处理意见是广泛子宫切除+双附件+盆腔/腹主动脉旁切除,这是我们国内提倡的、倡导的、或者规定的这种手术方式,但它有一个注解,就是这种手术方式并不比放疗联合手术的方案好,那么意思就是说广泛的子宫切除+双附件+盆腔/腹主动脉旁切除不是一个好的手术治疗方案,那么它说比较好的方案就是筋膜外的子宫切除+双附件的切除+淋巴结的切除,然后手术后辅助放疗。
  关于II期子宫内膜癌的子宫切除范围,我们规定是广泛子宫切除术,而实际在临床工作中真正宫颈旁转移,主韧带、骶韧带或者阴道转移发生率高吗?很低,既然子宫内膜癌转移的途径很少往宫颈旁和阴道转移,为什么我们要切除那么多宫颈旁的组织和阴道呢?因为大家知道子宫内膜癌扩散转移的途径是往盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结,而不是往宫颈旁,所以中华医学会妇科肿瘤分会制定的子宫内膜癌Ⅱ期要做广泛子宫切除手术是值得我们思考。
  到底怎么办?我们国内的标准和国外的标准有偏差,我个人观点:Ⅰ期子宫内膜癌做全子宫切除手术范围是可以的。那么中华医学会妇科肿瘤分会定的筋膜外子宫切除手术有没有问题?也没有问题,但是要知道筋膜外子宫切除手术怎么做,大家可以去看一下我们近几年出版的有关妇科手术的图谱、手术的专著,有没有一本书专门讲筋膜外子宫切除手术怎么做呢?我没有看到,那么有的说筋膜外子宫切除就是在宫颈的筋膜的外方切除子宫,我们在钳夹主韧带、骶韧带等等包括在切除子宫的时候不要紧贴宫颈,大家想一想如果我们不紧贴宫颈,在宫颈的筋膜外钳夹,我们用一般的中弯钳来钳夹,应该是宫颈旁1cm左右钳夹,因为钳夹完也就1cm左右,那么这样的话输尿管在什么地方呢?不知道,你只有打开隧道才知道输尿管在什么地方,我们教科书说输尿管在宫颈内口旁开2cm的地方和子宫动脉是交叉,它在宫颈内口旁开2cm,那它在宫颈外口旁开几公分呢?在宫颈管中段的时候旁开几公分?况且每个人还有个体差异。如果我们不把输尿管隧道打开,我们就盲目在宫颈旁去钳夹,很有可能造成损伤,所以筋膜外的子宫切除手术如果要真正做到筋膜外应该把输尿管的隧道的前叶打开,我们直视到输尿管,然后在输尿管稍微往外侧推开,才能去钳夹,这样就增加了手术的难度、增加了手术的时间,既然国外都规定Ⅰ期子宫内膜癌全子宫切除手术即可,我们为什么非要做筋膜外呢?既然子宫内膜癌很少出现宫颈旁的转移和扩散,那么为什么我们要把宫颈旁切除更多的组织呢?
  关于Ⅱ期子宫内膜癌,如果是ⅡB期做次广泛子宫切除手术,大家可以感觉到,我们在做宫颈癌的时候,子宫广泛切除手术和做子宫内膜癌Ⅱ期子宫广泛切除手术感觉不一样,宫颈癌宫旁的处理比较困难,容易出血,而Ⅱ期的内膜癌我们在处理宫旁的时候,往往出血比较少,解剖层次比较清楚,说明什么呢?说明Ⅱ期的子宫内膜癌宫旁很少会受到影响,因此对于ⅡB期的子宫内膜癌做广泛的子宫切除手术,应该说有手术范围过大的问题。


  三.第二个问题,子宫内膜癌的患者切除盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结的必要性?

  实际上这个问题有争论,有一些观点认为早期子宫内膜癌如果是中高分化,侵肌<1/2,淋巴结转移很少。那么还有一种观点说:把淋巴结切除掉了,并不能改善五年的生存,那么因此说早期很少有转移,切了也没用什么意义,不论切多少个淋巴结都是阴性的,那么另外切完以后对它的生存没有改善,那么还要切淋巴结吗?
  还有观点,说盆腔淋巴结切除以后,可以降低子宫内膜癌盆腔的复发;那么还有人认为淋巴结切除可以明确分期,可以制定一个手术后的治疗方案,可以改善预后,那么因此它就主张淋巴结要切除,到底是切还是不切呢?
  最近有一篇文章非常好,文章的标题就是≤早期子宫内膜癌淋巴结切除“过度治疗”≥,是在JNCI和the Lanct发的两篇文章,这两篇文章都证实Ⅰ期的子宫内膜癌常规手术切除全子宫双附件后再做盆腔淋巴结切除,并不能够改善患者的生存。实际上淋巴结的切除对子宫内膜癌真的有益吗?这个争论是由来已久。2006年英国也有一篇文章证实盆腔淋巴结的切除不能使子宫内膜癌患者生存获益,说扩大的淋巴结切除的手术可能延长手术时间增加手术后并发症的发病率。
  意大利研究报道1996~2006年十年时间514例手术前分期Ⅰ期的子宫内膜癌患者,随机做盆腔淋巴结切除264例,不做淋巴结切除250例,结果显示:生存率:没有接受淋巴结切除的患者和接受淋巴结切除的患者五年无疾病生存率分别是81.7%和81%,总生存率分别是90%和85.9%。复发时间:淋巴结切除组是14个月复发,而没有接受淋巴结切除的是13个月。平均随访49个月的复发率:淋巴结切除组34例(12.9%),而没有做淋巴结切除组是33例(13.2%),两组复发部位几乎一致。同时比较手术时间和住院时间两组是有显著性差异,当然做淋巴结切除的手术时间要长、住院时间要长。该研究的结论是:无论总生存率还是无复发生存率,盆腔淋巴结切除术在早期妇女子宫内膜癌没有任何有益的证据,盆腔淋巴结切除术除了用于临床试验之外,不能被推荐用于以治疗为目的的早期子宫内膜癌患者的常规治疗程序。
  该研究结果对子宫内膜癌的治疗应该是一个非常大的影响,应该这样来考虑,尽管淋巴结切除术无任何治疗获益,就是说它没有治疗上的好处,但是淋巴结切除术有预测价值,它可以更准确的识别转移的范围和疾病的分期。帮助病情评估和判定预后。
  到底怎么办?建议三阶梯:第一,对所有的子宫内膜癌患者可以做一个基本的手术方式,Ⅰ期的我们可以做全子宫双附件;第二,根据手术中判定这个患者有没有高危的因素,如果有就行淋巴结切除;第三,根据手术后病理,确定是否有高危因素,然后再决定是否做辅助化疗或者放疗。子宫内膜癌治疗的临床治疗方案应该根据这三部曲来走。
  哪些高危因素可以考虑行淋巴结切除术呢?建议符合以下任何一条即主张做腹膜后淋巴结切除。①不管是B超或者是核磁评估有深肌层侵润,一般来讲侵肌≥1/2,就容易发生淋巴结转移;②手术前病理分期为低分化的话,就容易发生淋巴结的转移;③临床分期是Ⅱ期及其以上;④附件受侵;⑤手术中探查淋巴结可疑转移,或者取活检证实有淋巴结转移;⑥手术中剖视标本侵肌≥1/2;⑦特殊类型(浆乳癌和透明细胞癌)。

  四.第三个问题,子宫内膜癌腹腔冲洗液阳性怎么办?

  我们可以看到说关于腹腔冲洗液阳性的临床的意义,Novark妇科肿瘤学认为:一般来讲如果腹腔冲洗液阳性,没有合并其他高危因素,任何增加手术范围或者是增加辅助治疗,并不能够使患者生存获益,对复发和生存都没用好处,没有意义。那么既然是这样。那么因此单纯做腹腔冲洗液阳性的话,尽管分期是ⅢA期,如果没有合并低分化、深肌层侵润、淋巴结转移等等其他高危因素,可以行两次化疗,也可以不做任何特殊处理,不把它作为一个高危因素来对待。但是如果腹腔冲洗液阳性合并有其他高危因素,按其他高危因素来考虑辅助放疗或者化疗,单纯腹腔冲洗液阳性不作为一个特殊的高危因素来对待,这是目前国内外比较公认的一个观点。

  五. 第四个问题,子宫内膜癌手术辅助治疗问题

  关于辅助放疗,如果符合以下几种情况,建议做手术后的辅助放疗。①宫颈受侵,ⅡB期;②淋巴结有癌转移,ⅢC期;③盆腔内有残存病灶,Ⅲ期以上的子宫内膜癌做了肿瘤细胞减灭术以后残存病灶;④如果是早期子宫内膜癌,有以下四种情况也建议做辅助放疗:低分化,深肌层浸润,病灶>2cm,中分化伴浅肌层浸润;血管淋巴间隙受侵LVSI(+)。
  文献报道单纯手术和手术后的辅助放疗的盆腔复发率,单纯手术是3%,辅助放疗是0.6%,说明盆腔的辅助放疗能够降低盆腔的复发,那么就是无疾病生存84.7%和93.7%,说明放疗可能对无疾病的生存有好处,它跟总的生存是没有区别的。
  关于辅助化疗:子宫内膜癌总体来说对化疗不敏感,但哪些情况下还是建议做化疗呢?①腹腔冲洗液阳性,可以考虑腹腔化疗两次,或者是附件受侵,就是ⅢA期;②腹膜后淋巴结转移;③盆腔有残存病灶;④LVSI阳性;⑤复发患者。
  如果术后建议辅助化疗和放疗,那么到底是先放疗还是先化疗呢?原则上先化后放,为什么?因为我们化疗是预防全身的扩散和转移,放疗是控制局部的复发,我们先化疗,把全身扩散转移的可能性降低下来,然后再做局部放疗,因为我们原来有过这方面的教训,放疗完了,病人一放疗,盆腔外照射至少是25次,如果加上腹主动脉旁的放疗,再追加15-20次,放疗下来是一个半月到两个月,这么长的时间我们放疗完了,准备做化疗,一评估,肺转移了。那么另外一个,如果我们先放疗,放疗以后当然是不能控制全身的状况,放疗完以后盆腔要先愈化,血管就闭合了,你再打化疗,药物很难到达盆腔,所以我们从两方面来考虑是先化疗后放疗。
  化疗的方案,实际上子宫内膜癌的化疗方案,国内外往往有一种倾向性—参照上皮性卵巢癌。实际上内膜癌的化疗和卵巢癌不尽一样,我们可以看文献,国外的文献在提到子宫内膜癌化疗的时候,往往提到一个药,就是阿霉素,阿霉素单药治疗的有效率是比较高的,因此内膜癌的化疗怎么样定方案都可以,不能少了阿霉素。有一个研究说是CAP和AP来比较,结果:两种方案的有效率都是45%,但是CAP的副作用比较高,因此既然疗效一样,副作用不一样,那么尽量应用二元的AP方案,为子宫内膜癌初始化疗的一线方案,阿霉素加上顺铂。

  六. 第五个问题,子宫内膜癌是一个激素相关性肿瘤,能不能够做内分泌治疗呢?

  像类似于乳腺癌,内分泌治疗是一个非常重要的地位,那么实际上国内外对于子宫内膜癌的内分泌治疗并没有统一的意见。哪些情况下禁用或是慎用:1,肝肾功能不全者。为什么内分泌治疗肝肾功能不全就不能用呢?激素类的药物治疗使肝脏代谢、肾脏排泄,肝肾功能不全是禁用的;2,严重心功能不全。3,有血栓病史。激素类的药物容易引起血栓新成的现象,心梗、脑梗之后的不能用;4,糖尿病患者。说内膜癌的病人大部分都合并糖尿病,不能用内分泌治疗吗?如果是顽固性的糖尿病,血糖一直不稳定的,不用,因为大剂量的激素会感染到它的内分泌,我们用孕激素治疗都用200mg以上,如果血糖稳定了,还是可以应用内分泌治疗,所以慎用;5,精神抑郁者;6,对孕激素类药物敏感者。以上六种情况最好不要使用内分泌治疗。
  内分泌治疗都有哪些药物:甲羟孕酮、甲地孕酮、己酸孕酮。这就是大剂量的孕激素,还有三苯氧胺,这就是雌激素受体的拮抗剂,三苯氧胺主要用于孕激素受体是阴性的患者。孕激素剂量、原则上不要低于200mg。国外有一篇报道内分泌治疗的效果发现1000mg和200mg的效果都是一样的,但是低于200mg就受到影响,关于治疗时间,建议孕激素治疗一年以上,不要低于12个月,它用这么长时间吗?大家知道我们说用三苯氧胺治疗乳腺癌是五年,说五年才能达到一个化疗等同的效果,而我们应用一年以上时间是不长的。我们自己的一个资料对于子宫内膜癌只要没有孕激素治疗的禁忌症,都给予内分泌治疗。170多例病例,治疗组有11例复发,对照组是21例复发,13.4%vs24.6%,但统计学没有区别。因癌死亡,内分泌治疗组是10例,对照组是18例,统计学处理也没有区别。把治疗时间又分组,如果治疗时间是在一年以内的,复发转移是7例,治疗时间超过一年的,复发转移是4例,对照组就是没有治疗的是21例,那么这样一再分组就发现它有区别了,P值是0.02,就是说你没有治疗或是治疗时间<12个月的,它的复发转移要明显高于治疗时间超过12个月。说明用药时间非常重要。
  总之,子宫内膜癌患者应用内分泌治疗作为辅助治疗的手段,可在一定程度上改善预后,一般用药时间不少于12个月。
  内分泌治疗有什么副作用?美国GOG的研究:血栓性静脉炎5%,肺栓塞1%。常见的是轻度的体液潴留、消化道的反应和精神抑郁,我们前面提到是精神病、精神抑郁症的话不能用药,用药会加重它的精神症状。我们自己的一个观察,肝损伤,所以我们每三个月要查一次肝功,肝功不好要停药保肝,肝正常了,一边保肝一边用药。另外一个是体重增加,一般来讲,250mg用一年体重增加是5-10kg,还有更多的,一般是5-10kg,但是我们病人停药以后在三个月左右,体重会减轻1-2kg,为什么减轻这么少呢?是因为体液潴留这一部分减轻了,真正它脂肪的增加、体重的增加可能没有减轻。我们用了5-6年的时间,没有一例出现血栓栓塞性疾病和其他的副作用。
  那么病人感觉食欲好了,大部分都会有一个感觉,我们每次问到病人,说吃几个月药了?体重增加多少?增加几公斤了?我说感觉怎么样啊?吃饭食欲好吗?他说太好了,进到厨房感觉什么都想吃,永远老是饿的状态。大家想一想,一个恶性肿瘤的患者,如果他食欲非常好,看什么都能吃,他吃的胖胖的,身体好好的,抵抗力强了,精神状态好了,他吃的想总比他看到什么都不想吃要好,他精神状态就会改善,所以我们说建议没有禁忌症的患者,应用大剂量孕激素治疗12个月以上,增进食欲,改善生活质量,可以减少复发,提高他无疾病的生存。既然没有太大的副作用,我们为什么不用呢?

  七. 最后一个问题,子宫内膜癌患者能不能保留生育功能或者是保留卵巢?

  如果年轻患者强烈要求保留生育功能,必须符合以下七个条件:1,年轻<40岁,40多了就不考虑了;2,ⅠA期G1,,高分化的,没有肌层受侵的;3,做腹腔冲洗液是阴性的;4,手术前和手术中评估没有淋巴结可疑转移的;5,根据刮宫病理疾病是受体阳性的;6,患者一定是迫切要求,你别劝他,一定是他要求你、求着你给他保留生育功能,因为是效果不理想,你看他保留生育功能,到最后复发了转移了的问题;最后一个一定有随访条件。符合这七个条件才可以考虑保留生育功能。
保留生育功能的效果如何,国内外都有报道,引用国内两篇文章:第一个是复旦大学肿瘤医院报道,40岁以下的子宫内膜癌做孕激素治疗有6例,用甲地孕酮160mg/天,三个月。四例评估有效、两例无效。四例有效中有两例分别在治疗后10、12个月后复发了,也手术了。剩下两例在文章发表的时候也没用怀孕。另一个是协和医院报道8例内膜癌、17例重度非典进行保守治疗。8例内膜癌7例可评效果,6例有效,1例治疗后30月复发,内膜癌均未受孕。17例重度非典均有效,复发3例,复发时间是6、11、16个月,4例怀孕,3例足月分娩,1例流产,3例产后随访没有问题。说明内膜癌的保守治疗最终达到受孕目的可能性较小,而重度非典是有可能达到受孕目的,所以说对于重度非典的患者,可以考虑保留生育功能,而对子宫内膜癌一定要慎重。
 
 
 
 
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